【mRNA疫苗臨床試驗95%有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?】:發表在新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的兩篇論文提到【註1】,兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人,在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中,施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%!【註3】
在本文開始前,在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」,建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話,生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中,每次細胞分裂時,DNA可以複製自己 (replication),因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
而當細胞需要表現某個基因時,會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭,再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質,而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
對於最終會製造成蛋白質的基因來說,RNA是扮演了中繼的角色,也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭,然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒,最後在把這個訊息傳下去,製造出蛋白質。【註4】
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定,複製過程容易出錯,因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群,基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長,是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
冠狀病毒還能以重組RNA的方式,相當頻繁地產生變異,但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定,因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因,一旦發生變異,冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
目前抗病毒藥物的研發策略之一,正是設法抑制病毒RNA複製酶(RdRp)。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示,不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異,正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》(National Science Review)期刊【註2】,2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出,現已發生149個突變點,並演化出L、S亞型。
病毒會變異的原因可略分成兩種:
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒,複製精準度不如DNA病毒精準度高,只要出現複製誤差,就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊,就會想辦法朝有抗藥性的方向演變,找出生存之道。【註6】
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期,美國莫德納生物技術公司(Moderna)與輝瑞公司(Pfizer),皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1%(p<0.0001)的超高保護力,受試者中約四成為高風險族群(患糖尿病或心臟病等),7000人為高齡族群(65歲以上),另也包含拉丁裔與非裔族群(報告中未提到亞洲裔)。
傳統大藥廠輝瑞公司,亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿:他們的RNA疫苗(BNT162b2)三期臨床試驗已達設定終點,保護力高達95%(p<0.0001)。該試驗包含了4萬名受試者,其中約有四成受試者為中高齡族群(56~85歲),而亞洲裔受試者約占5%。
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒?
為什麼mRNA疫苗會有用?就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
在過往,疫苗策略大致上可分為兩種:
● 將病毒的屍體直接送入人體,如最早的天花疫苗(牛痘,cowpox)、小兒麻痺疫苗(沙克疫苗,polio vaccines)、肺結核疫苗(卡介苗,Bacillus Calmette-Guérin, BCG)以及流感疫苗等。
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) :卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗,經減毒後注入人體,可產生對結核病的抵抗力,一般對初期症候的預防效果約85%,主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
▶以流感疫苗為例,科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後,再將其殺死,也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜(envelope),進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後,再製成疫苗。
● 將病毒的蛋白質面具,裝在另一隻無害的病毒上再送入人體,如伊波拉病毒(Ebola virus disease, EVD)疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例,科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白(glycoproteins)基因,置換入砲彈病毒(Rhabdoviridae)的基因組中,使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體,當病毒被樹突細胞(dendritic cells)或巨噬細胞(macrophages)等抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)吃掉後,再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球,進而活化整個免疫系統,然而,mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢!」
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA,包裹於奈米脂質顆粒中,送入淋巴結組織內,奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA,使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段,呈現給其他白血球,活化整個免疫系統。
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力,這次的COVID-19病毒序列很快的被發表;中國北京疾病管制局的研究團隊,挑選了九位患者,其中有八位,都有前往華南海鮮市場的病史,並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體,運用次世代定序 (NGS,Next Generation Sequencing) 的方式,拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料,提供給全世界的病毒研究者交互確認,修正序列的錯誤。
2「解析病毒基因群裡所有的功能,選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例,通常會選病毒表面的棘狀蛋白(spike protein)。因為棘蛋白分布於病毒表面,可作為白血球的辨識目標,同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體(receptor)結合,進而撬開人體細胞,因此以病毒繁殖的策略而言,此處的蛋白質結構較穩定。
3「製造要送入人體的mRNA,挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯(translation)出目標蛋白質的mRNA,並進行各項修飾,以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如:輝瑞的mRNA疫苗(BNT162b1)選用甲基化(methylation)後的偽尿嘧啶(1-methyl-pseudouridine)取代mRNA裡的原始尿嘧啶(uracil, U),有助於提升mRNA的穩定性,並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
4「將人工mRNA裹入特殊載體,將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解,因此需要對載體進行包裹和保護。然而,有了載體後,接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置(淋巴結)?」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒(lipid nanoparticles)包裹mRNA載體,奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質(lipid)、膽固醇(cholesterol)或聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修飾過的脂質等組成,可以保護RNA,並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒,注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結,被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA,使細胞產出病毒蛋白質片段,進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體(ribosomes)進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內,並不斷製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,增加人體對新冠病毒的免疫力,最終 mRNA 將被細胞捨棄。
值得注意的是,由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸(nucleic acid),且不會進入人體細胞核,所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗,施打對象除成年人,還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗,患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
Moderna 也不遑多讓,mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA,且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中,使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19,相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
為了觸發免疫反應,許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反,該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質,甚至一種蛋白質片段,從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體,這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid,中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid,中文翻譯為【核糖核酸】。
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師:https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95%有效 醫:哪國搶到就能結束比賽」:
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」:https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少?」:https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」,看懂COVID-19病毒特性與防疫策略:https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?」:https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密!」 :https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
➤➤照片
∎【註4】:
圖1、分子生物學中心法則
∎【註7】:
圖2:mRNA 疫苗設計原理
圖3:mRNA 疫苗設計流程圖
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《國際期刊Antiviral Research 2020/04/03:FDA 核准藥物伊維菌素 (Ivermectin) 可抑制新型冠狀病毒複製》摘要翻譯
< 亮點 >
1. 伊維菌素在體外(in vitro) 可抑制新型冠症病毒(SARS-CoV-2)。
2. 單一處理能夠在細胞培養皿中48小時內將病毒減少約5000倍。
3.伊維菌素已獲得FDA批准用於寄生蟲感染,因此具有老藥新用的潛力。
4.世界衛生組織將伊維菌素因列入基本藥物標準清單中而被世界各國廣泛使用。
< 摘要 >
FDA批准的的抗寄生蟲藥物 Ivermectin 以前被證明具有體外廣效的抗病毒活性,我們的實驗證明的伊維菌素僅添加Vero-hSLAM可抑制新型冠狀病毒,細胞感染新冠肺炎病毒2小時後,能夠在48小時內將病毒RNA減少約5000倍。 因此,伊維菌素有必要進一步研究其對人類的潛在益處。
伊維菌素是經FDA批准的廣效抗寄生蟲藥,近年來,我們與其他研究小組一起證明對體外多種病毒具有抗病毒活性。 伊維菌素最初被確定為人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)整合酶(IN)與importin(IMP)α/β1異二聚體之間相互作用的抑製劑,而伊維菌素已被證實可抑制IMP、和HIV-1複製。 伊維菌素的其他作用已有報導,但伊維菌素已顯示抑制宿主和病毒蛋白(包括猿猴病毒SV40大腫瘤抗原(T-ag)和登革熱病毒(DENV))的IMP的 結構蛋白55。重要的是,已證明它可以限制RNA病毒的感染,例如DENV 1-44,West Nile Virus10,委內瑞拉馬腦炎病毒(VEEV)和流行性感冒,這種廣效活性被認為是由於感染期間許多不同RNA病毒對IMPα/β1的依賴性。
伊維菌素已被證明在體外和體內均能有效對抗DNA病毒假狂犬病病毒(PRV),並且伊維菌素治療可提高被PRV感染的小鼠的存活率。 在小鼠中未觀察到伊維菌素抗Zika病毒(ZIKV)的功效,但作者承認研究限制證明重新評估伊維菌素的抗ZIKV活性是正確的。 最後,伊維菌素是2014-2017年泰國針對DENV感染的一項III期臨床試驗的重點,在該試驗中,觀察到每日口服一次劑量是安全的,並導致血清NS1蛋白水平明顯降低,但是 沒有觀察到病毒血症或臨床獲益的變化(見下文)。
當前新冠肺炎流行的病原體新型冠狀病毒SARS-CoV-2是一種單鏈陽性RNA病毒,與SARS-CoV密切相關。 對SARS-CoV蛋白的研究表明,在感染期間SARS-CoV Nucleocapsid蛋白的信號依賴性核質關閉中,IMPα/β1可能具有潛在作用,這可能會影響宿主細胞分裂。 此外,SARS-CoV輔助蛋白ORF6已顯示是通過在粗糙的ER /高爾基膜上隔離IMPα/β1來拮抗STAT1轉錄因子的抗病毒活性。 綜上所述,這些報告表明伊維菌素的核轉運抑制活性可能對SARS-CoV-2有效。
為了測試伊維菌素對SARS-CoV-2的抗病毒活性,我們用SARS-CoV-2分離株Australia / VIC01 / 2020以0.1的MOI感染Vero / hSLAM細胞2小時,然後加入5μM伊維菌素。 在第0-3天收到上清液和細胞沉澱,並通過RT-PCR分析SARS-CoV-2 RNA的複制(圖1A / B)。 與媒介物DMSO相比,在24小時後,用伊維菌素處理的樣品的上清液(指釋放的病毒體)中存在的病毒RNA減少了93%。 同樣,用伊維菌素處理後,觀察到細胞相關病毒RNA減少了99.8%(指未釋放和未包裝的病毒體)。
到48小時,與對照樣品相比,這種作用增加了伊維菌素處理後,減少病毒RNA約5000倍,顯示伊維菌素處理48小時內基本上所有病毒物質有效減損。 與這個想法一致,在72小時沒有觀察到病毒RNA的進一步減少。 正如我們先前觀察到的3、4、5所示,在樣品孔中或在平行測試的單獨藥物樣品中,在任何測試的時間點均未觀察到伊維菌素的毒性。
為了進一步確定伊維菌素的有效性,在感染後兩小時使用伊維菌素系列稀釋液處理感染SARS-CoV-2的細胞,並在48小時收集上清液和細胞沉澱用於實時RT-PCR(圖1C / D)。 如上文所述,在48 小時的時候,用5μM伊維菌素處理的樣品的上清液和細胞沉澱均觀察到病毒RNA減少> 5000,等於這些樣品中病毒RNA減少了99.98%。 同樣,在任何測試濃度下,依維菌素均未觀察到毒性。
在這些條件下,伊維菌素治療的IC50被確定為〜2μM。 該方法確實檢測到SARS-CoV-2病毒,使用針對病毒RdRpp基因(圖1E / F)而非E基因(上圖)的特異性引物重複了RT-PCR實驗,觀察到的結果幾乎相同 ,適用於已釋放的(上清液)和細胞相關病毒。
這些結果加在一起顯示,伊維菌素在體外對SARS-CoV-2臨床分離株具有抗病毒作用,單劑量能夠在我們的系統中24-48小時內控制病毒複製。 我們假設這可能是通過抑制IMPα/β1介導的病毒蛋白的核輸入(圖1G),如其他RNA病毒所示。 在SARS-CoV-2的情況下確認這種機制,以及確定受影響的特定SARS-CoV-2和/或宿主成分是該實驗室未來工作的重點。 歸根結底,如果能在感染初期給患者使用有效的SARS-CoV-2抗病毒藥物,就可以限制病毒載量,防止惡化為重症並限制人與人之間的傳播。
因此,在可行的情況下,進一步測試伊維菌素針對SARS-CoV-2的其他潛在抗病毒藥物的替代作用以及其他作用機制的基準將是重要的。 該簡要報告提出了伊維菌素可能是一種有效的抗病毒藥物,可以抑制SARS-CoV-2,與已經報導的22、23、24、25、26類似。 所有這些都應盡快進行,直到其中之一被證明在臨床上是有益的。
伊維菌素具有已建立的供人類使用的安全性,並且已獲得FDA批准用於多種寄生蟲感染。 重要的是,最近的綜述和分析顯示,高劑量的伊維菌素具有與標準低劑量治療相當的安全性,儘管沒有足夠的證據得出關於懷孕婦女妊娠安全性的結論。 進一步評估新冠肺炎患者的可能獲益的關鍵下一步,將是檢查可模仿目前批准的伊維菌素在人體中使用的多次加藥方案。 如前所述,伊維菌素是泰國登革熱患者最近的一項III期臨床試驗的重點,在該試驗中,發現單日劑量是安全的,但沒有產生任何臨床益處。
然而,研究人員指出,基於藥代動力學數據,可能會開發出改進的給藥方案。 儘管DENV顯然與SARS-CoV-2有很大不同,但該試驗設計應為將來的工作提供參考。 總而言之,本報告結合已知的安全性概況表明,伊維菌素作為可能的SARS-CoV-2抗病毒藥物值得進一步考慮。
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【原文】
標題:The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro
作者:Leon Caly, Kylie M.Wagstaff
發表日期:April 3, 2020
國際期刊:Antiviral Research
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011
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恐慌嘅時候,更需要睇清楚啲。
肥人知道呢篇文真係寫得遲,本來我乜都唔想寫,依家見到個勢係全世界順水推舟圍堵中共就更加唔想寫,但係姣婆係好難守寡既,尤其是呢排成日俾班極度恐慌既人trigger… 我決定代肥控制員寫,因為我呢邊收視率高過佢。
好,開波!
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“We had better learn to doubt our inflated fears before they destroy us. Valid fear have their place; they cue us to danger. False and overdrawn fears only cause hardship. Even concerns about real dangers, when blown out of proportion, do demonstrable harm.” – Barry Glassner, American sociologist, author of The Culture of Fear.
網絡世界千奇百趣,好多網上既意見同評論,如果同傳媒製造既輿論結合(不論有心定無意),係會對社會有非常深切既影響。例如以前有政權會向群眾灌輸恐懼,挑起群眾之間既仇恨,或令群眾不知所措,進而控制群眾。呢種手法,不論以前納粹德國、現存或者已覆亡既共產國家、甚至自命民主自由既開放社會如美國都有出現。當政者及其黨羽,就係利用群眾既錯誤認知,以感性因素去扭曲大家既認知同決策能力,咁就可以達到佢地既政治目的啦。咩政治目的?好多種既,下至失敗政府要掩飾施政失誤,上至衝出國際統治全世界都有。
所以唔好話咁樣係「誇張」、「陰謀論」、同「乜都拉埋政治來講」呀,因為人類歷史就係充滿呢種叫 fearmongering既手段-用有目的地散播同誇大一樣不愉快既事情既手法,去引起大家既恐懼來控制群眾。現今世界,庸碌無能之輩當政比比皆是,唔識控制群眾既情緒,點樣遮掩政府既無能同做錯事既後果?不過肥人今次唔講法律,我學下一般既KOL咁「跨界別評論」先,所以呢篇文我講生物醫學,particularly 係將近來我係周遭聽聽埋埋既恐慌言論歸納一齊,逐點解釋。
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首先,等肥人我同大家重溫一下近來有關武漢肺炎既新聞標題:
信報報導「河南超長潛伏期病例疑94天確診」
HK01就話「逾5000疫廈元朗區最多 衛生署拒回應真偽」
Business Focus既報導就恐怖啦,話「肺炎突變新冠腦炎? 北京醫院首證病毒能侵襲中樞神經系統 感染肺炎併發腦炎北京醫院:患者意識曾陷入混亂」
CCTVB報導「私家醫生可收患者呼吸道樣本交政府陳肇始稱可及早減低傳播」
仲有零零星星報導例如:
「伊朗新冠肺炎疫情增至145死55歲國會議員不治」
「伊朗新型冠狀肺炎疫情失控,再有一位高級官員病逝。」
「【新冠肺炎・伊朗】數名官員先後染病身亡 23國會議員確診」
「新型冠狀病毒南韓確診個案累計增至逾7千宗死亡人數維持在44人。」
「【新冠肺炎.最新疫情】意大利確診個案逾萬 美國突破千宗」
上面堆報導實在睇到好多人好恐慌,尤其是本來對科學/病毒/醫療/疾病無咩認知既人,呢兩個月睇新聞就好似睇恐怖熱線咁。於是搞到好多心理質素差,表面受過教育既人墮入恐慌之中。
然後,我聽到身邊好多人竭斯底理咁驚叫:
「個肺花!個肺花!個肺花!個肺花呀!」
「呢個唔係流感呀!唔好再錯誤同流感比較啦!」
「潛伏期變長呀!無病徵既隱形病人都會傳染人架!」
(隔離果個choke到,咳兩聲)「我以後唔同你坐埋一齊呀!我唔想死呀!」
「如果唔係香港人衛生意識好,堅持戴口罩,香港一早淪陷啦!依家已經無新病例!你睇鬼佬幾污糟!又唔戴口罩,病又話唔使入醫院,返屋企休息,依家美國同意大利都爆發啦!」
「呢D廢老唔戴口罩,鬼唔望佢地中招死全家!政府應該強制人戴口罩!」
以上說話我全部聽過人講,最後一句我最撚火滾,你自己恐慌就好啦,咒人死仲要政府好 draconian 咁立法同執法?俾個民主自由既國會你仲可以普選,你都會選班人渣出來,然後大比數通過立法強制抽血抽組織,強制所有人有無問題都要戴口罩,仲可能要將人tag完再限制人出入自由。1984呀!
我日日做mon post狗睇網上既post,好多share出來又會令人恐懼既post,大部份都係有好多空間令人胡思亂想,如果你對科學尤其是 research methods, medical science, microbiology, virology等等唔認識的話,你鐵定會誤讀誤解再誤判… oh wait,睇返上面「利用群眾既錯誤認知,以感性因素去扭曲大家既認知同決策能力」,BINGO! 咁就搞掂你啦。為咩事要搞掂你?唔講啦,因為你會用陰毛論、陳雲信徒、唔好乜都政治化來駁我。
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依家太多post講呢個新型冠狀病毒,例如Facebook有個印度人既 Infographics on Covid-19,好詳盡,但咁又點呢?大家對病毒以致肺炎、流感、醫療系統等等都毫無認識,講到咁深入你地都會誤解或者一頭霧水。咁樣樣,好多人因為無足夠既basic knowledge,又先入為主咁因為自己既恐慌情緒相信左錯既資訊,要同佢地「解毒」,就好似同藍絲講咩叫法治一樣困難,真係太監洞房無撚用。
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好,依家開始【法網肥人講病毒】!
1. 眾所鳩知,武漢肺炎係由新型既冠狀病毒 Covid-19引起。Covid-19係冠狀病毒科 Coronaviridae裡面其中一種,佢係屬於 positive-sense, singled stranded RNA virus (正鏈單股核醣核酸病毒) 。RNA病毒有好高突變率,因為病毒既RNA polymerases缺乏 DNA polymerase 既proofreading能力,所以佢地好難有 nearly identical既 sequence。仲有一點好重要,病毒同病菌唔同,病毒係需要靠 host cell (宿主細胞)先可以生存,離開 host cell 佢地不能複製,不能運作,只有死路一條。所以一開始就話新病毒同SARS個sequence有幾多幾多 percent 相似,我即刻叮左一下,然後好多人傳話新病毒點點點可以生存好耐,我更加叮多兩下…. 邊個放呢D料出來既?
2. 另外,呢隻病毒並非 retrovirus (逆轉錄病毒, class VI single-stranded RNA-Reverse Transcriptase),唔會將自己既RNA用 reverse transcriptase (逆轉錄酶)塞入host cell既基因裡面,然後適時復發。咩係retrovirus呢? 例如會引起 T Cell Leukemia 既 Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1),或者引起愛滋病既 Human Immunodeficiency Virus (HIV)。呢個病毒,亦唔係好似肝病毒科乙型肝炎咁,唔係 retrovirus 但會有reverse transcriptase去將 viral genome incorporate 入host cell,所以就算不幸中左,都唔會話咩病者會成世帶住個病。所以我每一次聽到人講「就算中左都一世帶病呀」就會好抆,冠狀病毒變愛滋,黐L線!
3. 冠狀病毒既結構好簡單:一個 viral envelope,外面有protein spike,裡面有RNA,that’s it。佢地個replication mechanism (複製機制) 就係病毒接觸host cell後進入 host cell,然後係host cell個細胞核nucleus裡面複製。複製完之後就由host cell cytoplasm (細胞質)裡面製造既 necleocapsid (核蛋白衣) 加埋細胞核既 endoplasmic reticulum (內質網) 既phospholipid membrane (磷脂層)包住病毒RNA,經由host cell 既Golgi apparatus (高氏體)帶出host cell 繼續傳染人。呢個複製過程,當然會破壞甚至殺死 host cell啦。咁知道呢點有咩用?Phospholipid membrane係lipid bilayer (脂質雙分子層),lipid bilayer係怕番梘soap既!咁勤D用番梘洗手就得啦,使撚用甲醇咩屌你,你嫌命長?
4. 有人話:「咁基因突變都得架嘛!個病毒咪做到所有野囉!」喔,係咩?如果咁簡單,呢個世界既大學就唔需要有生物系,而且達爾文應該無人理。首先,病毒點解會有基因變異?簡單講就係 replication 之中,有polymerases 抄錯條 sequence,例如本來係 ATCG 既,抄成 ATTG,跟住無 proofread 就掉出去。又有一種變異,就好似屬於Orthomyxoviridae 既influenza A virus咁,裡面有八條 RNA segments,可以係 replication既時候洗牌。呢種 replication 既錯誤或者洗牌,積埋積埋,小則變成 genetic drift/antigenic drift,大則變成 genetic shift/antigenic shift。前者可能將某一個半個 surface protein 結構變左少少,整體來講人體免疫系統仲認得出,變異後既病毒殺傷力有限。後者可能將原有病毒變成新既 subtype,大部份人既免疫系統都認唔出而死傷無數。假設,新既冠狀病毒係由舊有冠狀病毒(包括 SARS)天然 antigenic shift 變出來既,咁點可能係短短兩三個月再次 antigenic shift 呢?如果基因突變去到呢個地步,肯定顛覆生物學界既認知。但好多本來就無讀過生物既人會唔認同,佢地會搏命咁話基因變異點能夠預測!肥人話你知,唔係預測,而係不符合現實同暫時無人能夠推翻既理論。如果新病毒可以係短時間內變成 retrovirus,可以無任何條件下生存好耐,隨意改變 latent period潛伏期,隨意改變傳染力同殺傷力的話,科學家應該點 classify 佢呢?簡單講,長頸鹿頸長先叫做長頸鹿,如果長頸鹿變成 Mike Tyson 條頸咁短,咁我地應該叫佢做 Mike Tyson 定長頸鹿?如果新冠狀病毒有 HTLV-1既retrovirus能力,有hepatitis B 既 reverse transcriptase,有 flu A 可以 shuffle RNA 既能力,又有 HIV 既超長 latent period,你會叫佢做 coronavirus 定 super virus?
5. 講基因變異,要一個變異既病毒基因可以流傳,病毒本身必須要不斷繁衍,宿主傳宿主咁一代傳一代,病毒先可以續存。呢個就係進化論,survival of the fittest。古代有好多生物不能續存,就係因為被環境淘汰,例如有理論認為三葉蟲因為蛻變機制 (instar and molting) 有問題,結果難以生存,最後被大自然淘汰。如果病毒勁到咩人都可以一野就殺死佢的話,佢點傳播?宿主死左,無人帶佢地去傳染其他人嘛!病毒唔係病菌,可以係環境種生存好耐,病毒只要離開宿主好快就會死,就算有飛沫帶住,我地環境中既太陽紫外光、oxidizing agents、濕度與氣溫等等會令佢地好快收皮。病毒唔係倪匡衛斯理《藍血人》裡面隻「獲殼依毒間」,可以變成游離電波周圍飄。大家明白進化論,就會明白病毒學101既常識,從而 debunk 左一個不斷流傳既流言:「隻病毒好勁,好多人死架,傳播得又快!」傳播得快,不等如勁,而太勁既病毒,難以傳播。係呢度,傳播得快,同隻病毒之間並無關係。病毒殺傷力勁,傳播範圍就會窄,傳播速度都會慢;病毒殺傷力一般如普通流感的話,傳播範圍先會闊,傳播速度先會快。如果新聞瘋狂報導好多人死就等如勁,咁非洲同中東都有好多基督徒男女老幼被人大規模屠殺,你會唔會覺得信耶穌係死路一條?
6. 又有人話:「呢隻病毒唔同流感呀!唔好再同流感比啦!呢隻病毒會死人架!呢隻病毒無藥醫架!」首先,除左冠狀病毒同流感病毒,仲有 Respiratory Synctical Virus (人類呼吸道合胞病毒) 同 Rhinovirus (鼻病毒) 都會引起呼吸道感染疾病,隻隻都係病毒,病毒一向未必有有效既藥物醫治,隻隻都會死人。你地以為流感有得醫?用 Tamiflu 都未必得架,而且有可能有嚴重副作用。咁冠狀病毒同流感病毒有咩唔同? 有人話death rate高,無vaccine,latent period又長又短,病人無病徵,但呢堆因素唔係用來分別病毒勁唔勁囉。Death rate 高低由咩決定,點計?Vaccine有咩用,target 咩?latent period 點解會長短不一?有無病徵同嚴重性有咩關係,係咪好似異形咁,你怕有人無病徵但會 sudden death?你地睇得太多 WhatsApp D人無啦啦訓低既片段啦,你又知人地係武漢肺炎死?New England Journal of Medicine 有篇叫 First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States既文,提到美國華盛頓州有個病人1月19日入廠,20日確診,一直都係 supportive care,直到染病第11日,即係入廠第7日,醫生先用 IV 俾 remdesivir (瑞德西韋),然後佢就退燒,其他症狀都消失或者減輕。咁又點解會係無得醫?大家記住remdesivir (瑞德西韋),遲下會再講。
7. 仲有,我最憎既「個肺花!個肺花!個肺花!個肺花呀!」呢句,我想同講呢句既人講,肺花,係因為照 X-ray 既時候個肺有 consolidation/infiltration,呢個問題唔單止係肺炎,肺癆甚至cancer都會肺花。你怕咩肺花?流感去到嚴重的話,都可能肺花,因為你有 pulmonary consolidation or infiltration。肺花係因為你個肺 filled with liquid, exudate, pus 甚至 blood from hemorrhage。理性少少,冷靜D,肺花講一次就得,repeat 幾次無幫助。
8. 孤勿論點,呢隻病毒都只係一隻呼吸道感染既病毒,一隻真病毒,一隻同流感一樣會令人病,亦會令人死既病毒,只係流感令人鼻塞,但一樣有機會令人肺炎。呢個新病毒佢所有既威力都係傳媒、WhatsApp片段、社交媒體既報導俾佢,就好似有D 人,你聽佢大名如雷灌耳,一見到真人原來係柒碌又無料到一樣(我懷疑我自己都係咁)。其實有無人真正去了解上面我所講既野?無人話你聽你可以當呢隻病毒無到,話之佢死,但係一開始就進入恐慌狀態,咁你係咪俾人耍緊呢?
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講完上面既病毒既基本知識,不如講多少少基本病毒檢測既知識。好,依家開始【法網肥人化身肥控制員】!
外面成日有人話:「哎呀,個病人21日後先確診呀!」「哎呀,佢隻狗弱陽性呀!」「哎呀,本來係陰性依家係陽性呀!」「哎呀,南韓同意大利爆發,突然好多人確診呀!」Now TV 更報導「鑽石公主號在日確診香港人 康復回港後再檢測呈陽性」
究竟,呢堆確診數字信唔信得過?我意思唔係話邊個國家信唔信得過,而係呢個 test method 同個 protocol 信唔信得過,會唔會有 uncertainty 或者error? 一開始,我地可以睇下 Journal of the American Medical Association 3月9日既文章,Diagnostic Testing for the Novel Coronavirus,裡面有講到 false positive/false negative 既問題,仲有病毒測試既regulation,測試既 guideline等等。文中有提到,開初發展出來既病毒測試有 false negative,顯示出呢個測試既設計應該係有問題。另外,FDA,CDC與美國各州政府之間都有分歧,州政府當然想為居民檢驗啦,但因為個測試係新開發,有大量問題同 uncertainy,所以FDA “made clear that laboratories were encouraged to develop tests but could not use them for clinical diagnosis without FDA’s “approval, clearance, or authorization during an emergency declaration.” 咁 what does that means? 如果你讀 law 的話,我expect你可以 read between the lines。
講返個測試,檢驗新病毒一般都係會用 RT-PCR (Reverse transcriptase-polymerase chain reaction 逆轉錄聚合酶鏈式反應)。好多人,包括肥人好多行家與同事甚至客仔,一聽到咩DNA測試,就以為呢個 test 無L敵啦,一定準確啦。Oh Sorry,no! 撇除所有「中國的會爆炸」同「中國有咩係真」呢兩個因素,一個test既結果是否可信係建基於樣本收集同檢驗方法,無論你係美國,意大利,南韓,日本定中國,樣本收集同檢驗方法先係 main point!
檢驗呼吸道感染疾病,你地話收集咩樣本好呀?Saliva? Sputum? Nasopharyngeal aspirate (NPA)? Bronchial lavage? 如果係上呼吸道病毒,咁 NPA都足夠既,sputum 都可以,但saliva 就應該要reject。但有時呢類既樣本都未必有足夠既病毒樣本去驗,病毒深入氣管去到肺氣泡(alveoli),樣本可能要係bronchial lavage先夠做。仲有,收集樣本既手法,部位,儲存方式,收集時間與檢驗時間既差距,樣樣都會影響結果。支棉花棒「了」得唔好,你或者都會無 result。
好啦,到講 RT-PCR啦。RT-PCR係需要 medical scientist 去砌一段 primer 出來開始做test。為左檢驗結果既可靠性,scientist通常會係新病毒入面抽一段比較穩定既 RNA segment 出來做 primer。可惜,有好多情況下,RT-PCR會俾個錯既答案你。
第一,primer 既設計好影響結果,上面都話段 primer 要係抽病毒一段比較穩定既 RNA segment 出來做,咁如果你抽錯左呢?第二,樣本既 DNA/RNA sequence 既integrity好差,甩頭甩骨咁,結果就會受影響。即係上面所講既樣本收集出現問題呀!第三,樣本純度低,或者份量少,又即係上面所講既樣本收集出現問題呀!咁個 tech 或者 scientist 要係咁加 PCR cycle去 amplify 個 sample,咁 amplify 出來既樣本就有好大機會係 false positive,呢點會影響所謂確診既可信度,亦係咁肥人我見到漁護處話瑞士花園個阿婆患者隻狗呈現弱陽性反應,我當下笑 L97 左出來。大佬呀,你是咪無足夠 sample 就鳩 amplify,然後個 result 根本有問題你都聽長官意志,鳩簽個名話係弱陽性呀?陽就陽,陰就陰。Result 唔 significant 或者 inconclusive,你出咩報告jack? Invalid 啦!仲有呀,病毒係 host specific 架,會傳染人既病毒,又點會無啦啦傳染狗? 眾所鳩知冠狀病毒係靠人類細胞上既 ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2,血管收縮素轉化酶2)來進入人體細胞啦,狗 ACE2既同人既一樣?
寫下寫下,喂,原來未寫數據演繹同政策問題,太長啦,下次再續!
#跨界別吹水
#本來要免於恐懼唔跟隨共匪起舞
#依家又俾共匪睇穿你班人既心理
#個勢變啦全世界同共匪切割了
the replication of dna 在 DJ Macky Suson Youtube 的精選貼文
Today, I am going to show you my Circle DNA Test Result specifically on Sports & Fitness, Optimal Training Type.
According to my Circle DNA Test Result, which I can see on the app:
Consider the following:
Based on your genetic results, you have an even split between power, endurance and strength. You could benefit from training evenly across these training types.
For muscle development use high volumes at low intensities such as sets of 15-20 reps with 60 seconds rest completed 3 times. Engage in steady state training to develop fitness, an example of this is continuous cardiovascular exercise such as cycling or running for 30 minutes or more.
About Optimal Training Type
Evidence shows that how we respond to exercise is influenced by genetics. It won't be the whole picture alone, but it will be a part of the picture. Variations in our genetic profile can help explain why some people see a better response to different types of exercise. Following a genetically-guided exercise program has shown up to three fold improvements in training compared to genetically mismatched training.
Remember
This is a look at how your genetic profile might affect the rate at which you respond to different intensities of exercise, this should not be used to change your goal, but may help better personalise your most effective route to achieving that goal.
#CircleDNA
![post-title](https://i.ytimg.com/vi/Kbf_sDRcgK0/hqdefault.jpg)
the replication of dna 在 NC ピアノ&カラオケミュージック NCPiano&KaraokeMusic Youtube 的最佳貼文
より原曲に近い「ピアノ+ドラムs」と「ピアノのみ」&「ゆっくり版」があります、お好きな方をどうぞ。役に立った、面白かったと思いましたら高評価&チャンネル登録していただけると嬉しいです(^_^)v 見にくい部分はお許し下さい。
たまに「メロディ抜きのカラオケ版」もあります、お好きな動画をどうぞ。役に立った、面白かったと思いましたら高評価&チャンネル登録していただけると嬉しいです(^_^)v 見にくい部分はお許し下さい。
超絶版は基本一人で弾くことはできませんが、何人かで弾いたり、ベースパート、ギターパートなどが楽譜ではなく鍵盤上に見ることができますので、ピアノ練習、耳コピ、弾いてみたなどの参考になればと思います。
ダウンロードなどはしないでYoutubeで見ていただけると、制作を続けていくことができると思います。よろしくお願いします。
この動画へのリンクは歓迎ですが「動画の転載、こちらへのリンクを貼らない形での音源の使用等」は禁止しています。
This is a transcendental piano instruments version. Also I have practice movie for one finger and both hands in normal and slow tempo.Have a fun!
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the replication of dna 在 NC ピアノ&カラオケミュージック NCPiano&KaraokeMusic Youtube 的最讚貼文
たまに「メロディ抜きのカラオケ版」もあります、お好きな動画をどうぞ。役に立った、面白かったと思いましたら高評価&チャンネル登録していただけると嬉しいです(^_^)v 見にくい部分はお許し下さい。
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This is a transcendental piano instruments version. Also I have practice movie for one finger and both hands in normal and slow tempo.Have a fun!
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